Résumés des présentationsSamantha BALLESTA, CRCL Cancer Research Center of Lyon Abstract Les modèles cellulaires expérimentaux représentent un prérequis nécessaire à la réalisation d'études précliniques et contribuent au succès des études de recherche fondamentale. C'est pourquoi la plateforme 3D-ONCO développe pour la communauté scientifique des modèles 3D caractérisés et standardisés " prêts à l'emploi ", issus de différents tissus pathologiques ou de patients sains. L'un des principaux axes de développement concerne les modèles de cerveau, en particulier les tumoroïdes de glioblastome et plus récemment d'autres indications de tumeurs cérébrales et de " mini-cerveau " normal qui pourraient être utilisés dans le cadre de différentes études. Adrien BOTACCI, ADES, Aix-Marseille Université Abstract La possibilité de l’émergence future d’un degré de sensibilité ou de conscience dans des organoïdes cérébraux reste largement débattue. Bien qu’ils soient encore des modèles extrêmement simplifiés du cerveau humain, il peut cependant être productif d’anticiper ces possibles développements en jetant les fondations d’une discussion éthique et légale au sujet de ces nouvelles entités. Ce faisant, nous nous intéresserons à la législation en vigueur applicable aux organoïdes cérébraux et nous envisagerons de potentielles évolutions de ce cadre.
Erika COSSET, CRCL Cancer Research Center of Lyon Abstract
Marion DELOUS, CRNL Lyon Research Center of Neurosciences Abstract Notre équipe s’intéresse aux mécanismes physiopathologiques menant à des syndromes microcéphaliques rares, associés à des mutations du gène RNU4ATAC. Il s’agit d’un gène non-codant, transcrit en un petit ARN nucléaire U4atac, composant du splicéosome mineur. Ce splicéosome, conservé chez presque toutes les espèces, est impliqué dans l’épissage d’une minorité d’introns, appelés U12, qui sont localisés dans ~750 gènes du génome humain. Le rôle de ces introns mineurs et l’existence même du splicéosome mineur restent un mystère ; toutefois, l’hypothèse actuelle serait qu’il soit requis pour contrôler finement l’expression des gènes. Pour cette présentation, j’exposerai les travaux menés sur un autre gène, RTTN, pour lequel nous avons identifié une mutation bi-allélique chez une patiente présentant toutes les caractéristiques du syndrome microcéphalique associé à RNU4ATAC. Ainsi, en étudiant ce cas particulier, nous espérons pouvoir mettre à jour les mécanismes cellulaires altérés qui seraient à l’origine de la microcéphalie. Pour cela, nous avons développé des modèles de différenciation neuronale à partir de cellules iPSC modifiées par CRISPR/Cas9, dont notamment les organoïdes corticaux.
Takuya ISOMURA, Riken Center for Brain Science, Saitama Japan Abstract Selon le principe de l'énergie libre, le cerveau construit un modèle génératif qui exprime la dynamique des états externes pour permettre la prédiction et l'action. Cependant, les applications empiriques du principe de l'énergie libre aux niveaux cellulaire et synaptique ne sont pas simples car elles impliquent un engagement envers une théorie de processus particulière (c.-à-d. la base neuronale). Nous avons abordé ce problème en développant une technique d'ingénierie inverse qui permet de relier précisément les quantités des réseaux neuronaux à celles de l'inférence bayésienne. Nous avons montré que tout réseau neuronal canonique - dont l'activité et la plasticité minimisent une fonction de coût commune - peut être considéré comme effectuant une inférence bayésienne (variationnelle) (Neural Comput, 2020 ; Commun Biol, 2022 ; Neurosci Res, 2022). En combinant l'ingénierie inverse avec un paradigme d'inférence causale in vitro que nous avons précédemment établi (PLoS Comput Biol, 2015 ; Sci Rep, 2018), nous avons validé expérimentalement le principe de l'énergie libre en montrant sa capacité à prédire l'auto-organisation quantitative des réseaux neuronaux in vitro (Nat Commun, 2023). Notre schéma fournit une voie formelle pour la validation expérimentale et l'application du principe de l'énergie libre, ouvrant la voie au développement de l'intelligence artificielle de nouvelle génération et à la compréhension des mécanismes de circuit des troubles psychiatriques. Bertrand PAIN, SBRI Stem Cell and Brain Research Institute Abstract L'équipe "Physiologie et Biotechnologie des cellules souches embryonnaires" a pour objectif d'établir et de caractériser des cellules souches pluripotentes (CSP) dans nos modèles aviaires historiques mais aussi dans des espèces de mammifères (porc, cheval, bovin, chauve-souris, ...) ainsi que chez l'homme en dérivant des hiPSCs de contrôle ou de patients. Toutes ces CSP nous permettent d'établir des substrats cellulaires innovants pour la réplication virale ou les études toxicologiques dans des modèles 2D ou 3D. L'approche des organoïdes 3D est principalement développée dans la lignée cérébrale afin de fournir de nouveaux modèles in vitro pour l'étude d'une maladie neurodégénérative (la leucodystrophie CACH), pour évaluer l'impact des opioïdes sur le développement cérébral et pour fournir des substrats pour les virus neurotropes chez les espèces humaines et mammifères.
LYNOPLA : LYon Neural Organoid Plateform : a project for needs Abstract
Laura PELLEGRINI, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge UK Abstract Les organoïdes cérébraux, dérivés de cellules souches pluripotentes, constituent un pont puissant entre les études in vivo et les modèles in vitro en 2D, présentant un compromis harmonieux qui permet l'étude directe des tissus neuronaux humains. Leur architecture 3D capture les subtilités du développement neuronal humain, ce qui permet de mieux comprendre les troubles du développement neurologique tels que la microcéphalie, la lissencéphalie et l'autisme, ainsi que les maladies infectieuses ayant un impact sur le cerveau, telles que le Zika. En outre, ces organoïdes permettent de décoder l'influence des hormones sexuelles sur le développement neuronal. Des études préliminaires ont mis en évidence le rôle central d'hormones telles que l'œstrogène et la testostérone dans l'orientation de la différenciation neuronale et, éventuellement, dans la susceptibilité aux troubles neuropsychiatriques en fonction du sexe. Au-delà du neurodéveloppement, les aspects évolutifs du cerveau humain sont mis en lumière par des études comparatives sur les organoïdes, qui révèlent des disparités de développement essentielles entre les humains et les primates non humains. Il est important de reconnaître que les organoïdes cérébraux présentent certaines limites, telles qu'une diversité cellulaire incomplète et l'absence de réseaux synaptiques matures. Néanmoins, les organoïdes représentent un lien entre les modèles traditionnels et les tissus humains réels et continuent à remodeler notre compréhension du développement, de l'évolution et de la pathologie du cerveau humain.
Bhuvaneish SELVARAJ, Dementia Research Institute, Edinburg UK Abstract Les interactions entre cellules sont essentielles au bon fonctionnement du système nerveux. Les neurones sont des cellules spécialisées qui reçoivent et envoient des signaux à d'autres neurones par l'intermédiaire de structures appelées dendrites et axones. Dans le cas des motoneurones - ces neurones spécialisés de la moelle épinière qui contrôlent les mouvements volontaires - les axones s'étendent sur plus d'un mètre pour faire synapse avec les muscles et permettre leur contraction. Pour ce faire, deux communications cellulaires majeures sont essentielles : 1) la myélinisation des axones, qui consiste en une isolation des axones par les cellules oligodendrogliales, permettant ainsi une transmission rapide des signaux, et 2) les synapses spécialisées avec les muscles, appelées jonctions neuromusculaires. Ces deux communications cellulaires sont perturbées dans la sclérose latérale amyotrophique, une maladie neurodégénérative mortelle qui évolue rapidement et pour laquelle il n'existe pas de thérapies modificatrices considérables. Les défauts de myélinisation constituent également une étiopathogénie clé de la sclérose en plaques. Cela souligne l'importance de comprendre les mécanismes de ces interactions cellulaires. La myélinisation humaine et les jonctions neuromusculaires sont des structures complexes et les modèles de culture cellulaire en 2D pour les étudier sont souvent difficiles. Dans ce séminaire, je parlerai de nos travaux en cours sur les modèles organoïdes dérivés de cellules souches humaines pour étudier la myélinisation humaine (James et al., Dev Cell 2021) et la jonction neuromusculaire (assembloïdes) et de la manière dont nous les utilisons pour mieux comprendre les troubles neurodégénératifs. Emmanuele VILLA on behalf of Giuseppe TESTA, Istituto Europeo di Oncologia, Milano Italy Abstract Grâce à la croissance exponentielle du domaine, la modélisation des troubles neuropsychiatriques à partir d'organoïdes peut désormais relever certains des défis les plus matures et les plus transformateurs. Parmi ceux-ci, l'un des plus importants est la transposition des endophénotypes in vitro dans le contexte in vivo, tant pour la compréhension des mécanismes que pour la validation préclinique. Parallèlement, de nouvelles approches sont nécessaires pour augmenter le débit de modélisation de la maladie afin de rendre expérimentalement traitable l'architecture polygénique des formes les plus répandues de maladies mentales. J'aborde ici les progrès récents vers ces deux objectifs à partir des travaux que nous avons menés dans le laboratoire en modélisant un ensemble paradigmatique de troubles du développement neurologique causés par des mutations ponctuelles ou des déséquilibres de dosage dans les facteurs de transcription et les régulateurs de la chromatine qui opèrent dans des voies interdépendantes. Il s'agit notamment de la paire symétriquement opposée de variations du nombre de copies (CNV) en 7q11.23 causant le syndrome de Williams-Beuren (WBS) et le syndrome de microduplication en 7q11.23 (7Dup). Je discuterai de l'intégration des trajectoires longitudinales résolues au niveau de la cellule unique et des modèles transgéniques pour établir l'actionnabilité préclinique, ainsi que de la convergence entre les mécanismes moléculaires et les couches de l'endophénotype. Enfin, je présenterai les progrès récents en matière de multiplexage de l'organoïdogénèse cérébrale pour faire progresser la modélisation vers des cohortes à l'échelle de la population.
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